Antibody-Dependent Enhancement

 

In zijn video-boodschap van 19 juli 2021 getiteld Zien we wat we zien legt prof. Capel uit dat de waarneming van de mens beperkt is en veel mensen daardoor ook ‘dubbele agenda’s’ niet kunnen doorzien. Zijn boodschap doet denken aan het artikel Messianic Mad Men, Medicine, and the Media War on Empirical Reality: Discourse Analysis of Mainstream Covid-19 Propaganda uit het vakblad International Journal of Vaccine Theory, Practive, and Research 2(1), March 31, 2021. In dit journal staat ook het artikel Worse Than the Disease? Reviewing some Possible Unintended Consequences of the mRNA vaccines Against Covid-19 te lezen.

 

Van diverse lezers hebben wij vraag gekregen naar meer uitleg over het Antibody-Dependent Enhancement (ADE)-fenomeen. In diverse video’s van prof. Capel op YouTube kunt u daarover overigens uitstekende informatie terugvinden. ADE kan optreden zowel bij bepaalde virale infecties als t.g.v. bepaalde vaccins. Om een vaccin te laten werken, moet ons immuunsysteem worden gestimuleerd om een neutraliserend antilichaam te produceren, in tegenstelling tot een niet-neutraliserend antilichaam. Een neutraliserend antilichaam is een antilichaam dat een bepaald gebied (epitoop) van het virus kan herkennen en eraan kan binden, en dat er vervolgens toe leidt dat het virus niet in onze cellen terechtkomt of zich niet vermenigvuldigt. Een niet-neutraliserend antilichaam is een antilichaam dat aan het virus kan binden, maar om de een of andere reden slaagt het antilichaam er niet in om de besmettelijkheid van het virus te neutraliseren. Dit kan bijvoorbeeld gebeuren als het antilichaam niet stevig genoeg aan het virus bindt, als het percentage van het oppervlak van het virus dat door het antilichaam wordt bedekt te laag is, of als de concentratie van het antilichaam niet hoog genoeg is. Kortom, er is een soort generieke binding van het antilichaam aan het virus, maar het neutraliseert het virus niet.


Als een persoon met name sub-werkzame/niet-neutraliserende antilichamen tegen het virus bezit, kan een daaropvolgende infectie met het virus ervoor zorgen dat er in die persoon een ernstigere reactie op het virus uitgelokt wordt vanwege de aanwezigheid van het niet-neutraliserende antilichaam (dit geldt niet voor alle virussen, alleen voor bepaalde). Dit wordt Antibody Dependent Enhancement (ADE) genoemd en is een veelvoorkomend probleem bij Dengue Virus, Coxsackievirus, Ebola Virus, HIV, RSV en de familie van coronavirussen. In feite is dit probleem van ADE een belangrijke reden waarom veel eerdere vaccinproeven voor andere coronavirussen faalden. Bij diermodellen werden grote veiligheidsproblemen waargenomen. Kandidaten voor SARS/MERS-vaccins, vertoonden vaak ADE geassocieerd met hoge inflammatoire morbiditeit in preklinische modellen, waardoor ze ongeschikt waren voor klinische toepassing. Als ADE bij een persoon voorkomt, kan zijn/haar reactie op het virus erger zijn dan hun reactie als ze nooit een antilichaam hadden ontwikkeld. Gezien het sterke bewijs dat ADE niet slechts een theoretisch, maar reëel en serieus risico is voor Covid-19 vaccins, zouden mensen, om aan de medisch-ethische normen te voldoen, ondubbelzinnig via een duidelijk informed consent daarop gewezen moeten worden.

 

Wat houdt ADE in? Het exacte mechanisme van ADE bij SARS is niet helemaal bekend, maar de leidende theorie wordt als volgt beschreven: Bij bepaalde virussen kan de binding van een niet-neutraliserend antilichaam aan het virus ervoor zorgen dat het virus immuuncellen binnendringt en infecteert. Dit gebeurt via een receptor genaamd FcγRII. FcγRII komt tot expressie aan de buitenkant van veel weefsels van ons lichaam, en in het bijzonder bij van monocyten afgeleide macrofagen, een soort witte bloedcel. De aanwezigheid van het niet-neutraliserende antilichaam zorgt er nu voor dat het virus cellen van uw immuunsysteem infecteert, en deze virussen kunnen zich vervolgens in deze cellen repliceren en uw immuunrespons beschadigen. Het ene uiteinde van het antilichaam grijpt naar het virus en het andere uiteinde van het antilichaam grijpt naar een immuuncel. In wezen stelt het niet-neutraliserende antilichaam het virus beter in staat om mee te liften om immuuncellen te infecteren. Bij een ander mechanisme dat kan bijdragen aan ADE, zijn de vorming van immuuncomplexen en het complementsysteem betrokken, zie bijvoorbeeld deze figuur. ADE kan een hyperinflammatoire reactie, een cytokinestorm en een algemene ontregeling van het immuunsysteem veroorzaken, waardoor het virus meer schade aan onze longen en andere organen van ons lichaam kan veroorzaken. Bovendien zijn andere celtypen in ons hele lichaam nu vatbaar voor virale infectie vanwege de extra virale toegangsroute die wordt gefaciliteerd door de FcγRII-receptor, die tot expressie wordt gebracht op veel verschillende celtypen.

 

Een belangrijke trigger voor ADE is virale mutatie. Veranderingen in de aminozuursequentie van het spike-eiwit (het proteïne op het virus dat de toegang tot onze cellen via de ACE2-receptor vergemakkelijkt) kunnen antigene drift veroorzaken. Dit betekent dat een antilichaam dat ooit neutraliserend was, een niet-neutraliserend antilichaam kan worden omdat het antigeen enigszins is veranderd. Daarom kunnen mutaties in het spike-eiwit die van nature voorkomen bij coronavirussen vermoedelijk leiden tot ADE. Aangezien deze toekomstige stammen niet voorspelbaar zijn, is het onmogelijk te voorspellen of ADE in de toekomst een probleem zal worden. Dit inherente onvoorspelbaarheidsprobleem wordt benadrukt in het volgende scenario: Een coronavirusvaccin is in eerste instantie misschien niet gevaarlijk. Als de eerste test er positief uitziet, zouden massale vaccinatie-inspanningen vermoedelijk worden toegediend aan een groot deel van de bevolking. In de eerste of twee jaar kan het lijken alsof er geen echt veiligheidsprobleem is, en na verloop van tijd zal een groter percentage van de wereldbevolking worden gevaccineerd vanwege deze waargenomen ‘veiligheid’. In deze tussenperiode is het virus druk aan het muteren. Uiteindelijk worden de antilichamen die gevaccineerde individuen in hun bloedbaan hebben rondzweven nu niet-neutraliserend gemaakt omdat ze niet met dezelfde affiniteit aan het virus binden vanwege de structurele verandering die het gevolg is van de mutatie. ADE kan voorkomen bij mensen die vaccins krijgen op basis van de oorspronkelijke pieksequentie van de Wuhan-stam (mRNA of virale vectoren) en vervolgens worden blootgesteld aan een Delta-variant. Afnemende concentraties van het antilichaam in de loop van de tijd zouden ook bijdragen aan deze verschuiving naar niet-neutralisatie. Wanneer deze eerder gevaccineerde mensen worden geïnfecteerd met deze andere stam van SARS-CoV-2, kunnen ze een veel ernstiger reactie op het virus ervaren. Ironisch genoeg maakte dit vaccin in dit scenario het virus eerder pathogeen dan minder pathogeen.

 

Dit betekent dat je een vaccin kunt krijgen, waardoor je immuunsysteem een antilichaam tegen het vaccin aanmaakt, en als je lichaam dan daadwerkelijk wordt uitgedaagd met de echte ziekteverwekker, is de infectie veel erger dan wanneer je niet was gevaccineerd. Dit wordt echter niet gezien bij alle virussen, of zelfs bij alle stammen van een bepaald virus. Het is vrij waarschijnlijk dat zowel genetische factoren als de gezondheidstoestand van het individu een rol kunnen spelen bij het moduleren van deze reactie. Dat gezegd hebbende, zijn er veel onderzoeken die aantonen dat ADE een hardnekkig probleem is met coronavirussen in het algemeen, en in het bijzonder met SARS-gerelateerde virussen. Er is iets minder bekend over SARS-CoV-2, maar de genetische en structurele overeenkomsten tussen de SARS-CoV-2 en de andere coronavirussen suggereren sterk dat dit risico reëel is. ADE is een serieuze uitdaging gebleken met corona-virusvaccins, en dit is de belangrijkste reden waarom velen hebben gefaald in vroege in-vitro- of dierproeven. Resus-apen die waren gevaccineerd met het spike-eiwit van het SARS-CoV-virus vertoonden bijvoorbeeld ernstige acute longbeschadiging wanneer ze werden blootgesteld aan SARS-CoV, terwijl apen die niet waren gevaccineerd dat niet deden. Evenzo vertoonden muizen die waren geïmmuniseerd met een van de vier verschillende SARS-CoV-vaccins histopathologische veranderingen in de longen met eosinofiele infiltratie nadat ze waren uitgedaagd met het SARS-CoV-virus. Dit kwam niet voor bij de controles die niet waren gevaccineerd. Een soortgelijk probleem deed zich voor bij de ontwikkeling van een vaccin tegen FIPV, een kattencoronavirus.

 

Hoe zit het met niet-gevaccineerde mensen die van nature besmet zijn met het virus en antistoffen ontwikkelen? Kunnen deze mensen ADE ervaren voor een toekomstige stam van SARS-CoV-2? De reactie van ADE is eigenlijk veel ingewikkelder dan het beeld dat ik hierboven schetste. Er zijn andere concurrerende en niet-concurrerende factoren in ons immuunsysteem die bijdragen aan de ADE-respons, waarvan er diverse nog niet volledig worden begrepen. Een verscheidenheid aan verschillende soorten T-cellen moduleren deze respons en deze T-cellen reageren op andere delen (epitopen) van het virus. In een vaccin krijgt ons lichaam normaal gesproken een klein deel van het virus (zoals het spike-eiwit) of een gemodificeerd (verzwakt of dood) virus dat meer goedaardig is. Een vaccin stelt niet ons hele immuunsysteem bloot aan het eigenlijke virus. Dit soort vaccins wekt alleen antilichamen op die het deel van het virus herkennen dat in het vaccin aanwezig is. De andere delen van het virus zijn niet vertegenwoordigd in de antilichaampool.

 

In dit scenario is het veel waarschijnlijker dat de door het vaccin geïnduceerde antilichamen kunnen worden gemaakt als niet-neutraliserende antilichamen, omdat het hele virus niet is gecoat in antilichamen, alleen het deel dat is gebruikt om het vaccin te ontwikkelen. Bij een echte infectie wordt ons immuunsysteem blootgesteld aan alle ‘hoeken en gaten’ van het hele virus, en als zodanig ontwikkelt ons immuunsysteem een mix van antilichamen die verschillende delen van het virus herkennen en daardoor meer van het virus omhullen en het neutraliseren. Bovendien ontwikkelt ons immuunsysteem T-celreacties op honderden verschillende peptide-epitopen in het virus; terwijl in het vaccin de overvloed aan deze T-celreacties afwezig is. Onderzoekers zijn zich er al van bewust dat de T-Cell-respons een coöperatieve rol speelt bij de ontwikkeling van of de afwezigheid van de ADE-respons. Op basis van deze verschillen en de scheve immunologische respons die inherent is aan vaccins, geloof ik dat het risico op ADE een orde van grootte groter is in een ‘vaccin-geënt’ immuunsysteem dan een ‘virus-geënt’ immuunsysteem. Als een vaccin eenmaal is toegediend en mensen antilichamen ontwikkelen tegen een verkeerde voorstelling van het virus, kan dit niet meer worden teruggedraaid. Nogmaals, dit is een probleem dat zich op een later tijdstip zou kunnen manifesteren. ADE is overigens het niet het enige mechanisme dat een probleem zou kunnen vormen voor mensen die besmet raken na vaccinatie. Een andere route wordt bepaald door Th2-immunopathologie, waarbij een defecte T-celrespons een allergische ontstekingsreactie initieert. Een tweede route is gebaseerd op de ontwikkeling van defecte antilichamen die immuuncomplexen vormen, die vervolgens het complement-systeem activeren en bijgevolg de luchtwegen beschadigen. Deze routes zijn ook potentiële risico's voor SARS-CoV-2.

 

In dit interview geeft prof. Theo Schetters zijn nuchtere visie op de huidige vaccins.

 

Literatuur:

  1. Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies. Nature Microbiology: https://www.nature.com/articles/s41564-020-00789-5.
  2.  Change of Antigenic Determinants of SARS-CoV-2 Virus S-Protein as a Possible Cause of Antibody-Dependent Enhancement of Virus Infection and Cytokine Storm. Biophysics: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7569100/pdf/11439_2020_Article_9303.pdf
  3. Two Different Antibody-Dependent Enhancement (ADE) Risks for SARS-CoV-2 Antibodies. Frontiers in Immunology: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.640093/full
  4. SARS-CoV-2 spike protein dictates syncytium-mediated lymphocyte elimination. Nature: https://www.nature.com/articles/s41418-021-00782-3.
  5. Informed consent disclosure to vaccine trial subjects of risk of Covid-19 vaccines worsening clinical disease: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/ijcp.13795
  6. Infection-enhancing anti-SARS-CoV-2 antibodies recognize both the original Wuhan/D614G strain and Delta variants. A potential risk for mass vaccination? https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(21)00392-3/fulltext
  7. The SARS-CoV-2 Delta variant is poised to acquire complete resistance to wild-type spike vaccins. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.08.22.457114v1
  8. Why are we vaccinating children against Covid-19? https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221475002100161X