Oxaalzuur. Deel 1.

 

Lost Seasonality and Overconsumption of Plants: Risking Oxalate Toxicity

 

Sally K. Norton. Journal of Evolution and Health, Vol. 2 [2017], Iss. 3, Art. 4

 

Introductie

Bij onze hedendaagse gezondheidsproblemen denken we als centrale boosdoeners meestal aan stoffen zoals suiker, transvetten (en een overmaat aan omega 6-vetzuren) en kunstmatige ingrediënten. Toch is één van de krachtigste gifstoffen die mensen regelmatig binnenkrijgen het natuurlijk voorkomende oxaalzuur en de oxalaatzouten ervan. Uit voedsel afkomstige oxalaten genereren in het lichaam niet alleen directe toxiciteit, maar verminderen ook de beschikbaarheid van waardevolle nutriënten. Deze interpretatie pleit voor een groter bewustzijn van oxalaten in voedingsmiddelen en waarschuwt tegen promotie en regelmatig gebruik van voedingsmiddelen met een hoog oxalaatgehalte.

 

Oxaalzuur, oxalaten en calciumoxalaatkristallen

Oxaalzuur is een klein 2-koolstofmolecuul (formule C2H2O4) dat gemakkelijk protonen afstaat en zo oxalaationen (C2O42-) en oxalaatzouten vormt. Omdat het een chelaatvormer is voor metaalkationen, vormt het oplosbare zouten met de metaalionen van lithium (Li+), natrium (Na+) en kalium (K+), en met driewaardig ijzer. Alle andere oxalaten (met name calciumoxalaat) zijn vrijwel onoplosbaar bij neutrale of alkalische pH.

Oplosbare oxalaat- en oxalaat-ionen zijn universeel giftig voor zoogdieren en verplaatsen zich gemakkelijk door membranen1-3. Gezuiverde vormen hebben sinds het begin van de 19e eeuw tot snelle sterfgevallen geleid (meestal per ongeluk)4,5. Omdat het moeilijk te detecteren is, zelfs bij doses die een persoon snel doden, was oxaalzuur het gif van belang in de allereerste experimentele toxicologische studie die in 1823 in Engeland werd gepubliceerd door Robert Christison en Charles Coindet6.

Oxalaationen in vrije vorm, oplosbare oxalaatzouten, onoplosbare oxalaten en gemineraliseerde calciumoxalaatkristallen komen van nature voor in planten, inclusief voedselplanten, in verschillende concentraties. Oxalaat wordt ook in kleine hoeveelheden in het lichaam geproduceerd als metabool bijproduct. Een groep zeldzame genetische aandoeningen, de primaire hyperoxaluria (PH), veroorzaakt een interne overproductie van oxalaat die dodelijke gevolgen kan hebben7.

Het is al lang bekend dat een dieet met een overwicht aan voedingsmiddelen die substantieel oxalaat bevatten, gevaarlijk en soms dodelijk is8. Oxalaat in voedingsmiddelen, waaronder: rabarber9-12, stervrucht/carambola13–15 en zuring16 is genoemd als de proximale oorzaak van menselijke sterfgevallen, met name in dialyse-patiënten. De niet-dodelijke toxiciteit van oxalaat wordt minder erkend dan het groeiende probleem van nierstenen die oxalaat kan veroorzaken17.

 

Giftig mechanisch letsel door calciumoxalaatkristallen in planten

De onoplosbare calciumoxalaatkristallen in planten zijn er in een breed scala van maten en vormen, waaronder bundels dubbelpuntige naalden die raphides worden genoemd18. Deze calcium-oxalaatkristallen zijn relatief stabiele mineralen; in de archeologie kunnen zij als duurzame microfossielen worden gevonden waar andere plantenresten niet langer worden aangetroffen. Naaldvormige calciumoxalaatkristallen worden steeds vaker geïdentificeerd in microfossiele assemblages van archeologische vindplaatsen, ook in sedimenten en als residuen op artefacten19.

Van raphiden is bekend dat ze irritatie van de huid en orale en bovenste luchtwegen kunnen veroorzaken20. De non-food plant Dieffenbachia is hier al lang een bekend en dramatisch voorbeeld van. Een recent rapport van een vergiftigingsgeval waarvoor een ziekenhuisopname van 9 dagen nodig was als gevolg van verwondingen opgelopen door korte blootstelling aan een druppel Dieffenbachia-sap21, toont een uitstekende fotografische illustratie van orale en bovenste luchtwegbeschadigingen. Dieffenbachia heeft een systeem dat wordt beschreven als een defensief 'microscopisch blaaspistool' waarbij de strak gebundelde raphides met kracht worden uitgeworpen (geassisteerd door de turgordruk van de celinhoud) over een afstand van twee tot drie cel-lengtes wanneer de cellen worden verstoord. Het ‘naaldeffect’ van raphides is talloze keren aangetoond, waarbij traumatisch letsel het gevolg is van het vrijkomen van de raphides in combinatie met de effecten van protease-enzymen (zoals L-asparaginase), oplosbaar oxalaat en andere chemische toxines die op hun oppervlak en in hun groeven worden gedragen in een defensief synergisme22.

In veel planten, waaronder veel die we als voedsel eten, zijn calciumoxalaatkristallen aanwezig, hoewel er beperkt onderzoek is gedaan naar de specifieke vormen en hoeveelheden van deze kristallen in voedingsmiddelen. Harde en scherpe oxalaatkristallen nemen vele vormen aan in verschillende maten, waarvan de raphide één voorbeeld is23-26. Ze kunnen mechanisch letsel toebrengen aan de huid20, tanden27 en de slijmvliezen van het spijsverteringskanaal28. Deze kristallen kunnen een niet-herkende rol spelen in de etiologie van darmgerelateerde ziekten. Dit type gelokaliseerde oxalaattoxiciteit omvat mechanische slijtage en is niet afhankelijk van opname in het lichaam.

 

Oxalaten dragen waarschijnlijk bij aan veel moderne gezondheidsproblemen

In tegenstelling tot de grotere microkristallen van calciumoxalaat, worden ionische, oplosbare en nano-kristalvormen van oxalaat gemakkelijk in het lichaam opgenomen29, maar een aantal dynamische factoren beïnvloeden de relatieve biologische beschikbaarheid30, 31. Een rapport uit 2013 van een onderzoek met radio-isotoop-gelabeld oxalaat bij ratten door Marengo et al., toonde aan dat "doses oxalaat die doorgaans als onbelangrijk worden beschouwd, het potentieel hebben om de gezondheid van de patiënt te beïnvloeden" (p. 464)32. Deze en andere onderzoeken29,33,34  tonen aan dat de typische hoeveelheden oxalaat in onze voeding gemakkelijk kunnen bijdragen aan de ophoping van oxalaat in niet-renale weefsels, ook al zijn de nieren gezond en wordt hun verwerkingscapaciteit niet overschreden.

De vorming van microkristallen van oxalaat komt vooral veel voor in menselijk schildklier- en borstweefsel35, 36. Een studie van 182 normale schildklieren wees uit dat 85 procent van de mensen ouder dan 50 jaar calciumoxalaatkristallen in hun schildklier heeft37. Deze pathologie is niet verklaard. Bioaccumulatie bij mensen weerspiegelt waarschijnlijk de alomtegenwoordigheid van overmatig oxalaat in de normale voeding38-40. Van oxalaat is ook bekend dat het pathologische verkalking41-43, verzwakte botten44-46 en bindweefsel47-49 en tandmobiliteit50-54 veroorzaakt, weefselgenezing verstoort55 en fibrose bevordert41, 56.

Ongeacht de accumulatie in het lichaam, heeft blootstelling aan ionisch oxalaat schadelijke effecten, waaronder verlies van calcium- en elektrolytenonevenwichtigheden57. Castellaro  et al. (2015) toonden aan dat chronische blootstelling aan ionisch oxalaat borstcellen verandert en normale borstcellen transformeert in tumorcellen58. Veel casestudies wijzen ook op oxalaat-geïnduceerde disfunctie van het centrale zenuwstelsel zonder bewijs van ophoping van microkristallen in de hersenen59. Oxalaat-toxiciteit wordt geassocieerd met schade aan de structuur en functie van zenuwen6, 60-63.

Oxalationen en nanokristallen worden in toenemende mate geïmpliceerd als oorzaak of verergerende factor van een breed scala aan metabole stoornissen die verband houden met chronische gezondheidsproblemen64-66. Toename van calciumoxalaat-nierstenen en functionele problemen met de spijsvertering49, neurotoxiciteit59,61,67–69 (slaap, hersenfunctie), ontsteking en inflammatie48, 70-74 (chronische pijn, auto-immuniteit, cellulaire stress, vermoeidheid, artritis) en bindweefselinstabiliteit46,73,75,76 (osteoporose, kwetsbaarheid voor letsel) zijn allemaal consistent met verhoogde oxalaattoxiciteit43,77,78. Toch hebben deze aandoeningen, samen met de epidemie van insulineresistentie en obesitas, ertoe geleid dat mensen voedingsmiddelen zijn gaan kiezen waarvan wordt beweerd dat ze gezonder zijn, maar waarvan er vele rijk zijn aan oxalaat.

 

Promotie van gezonde voeding, ‘superfoods’ en verloren seizoensinvloeden

De moderne benadering van voeding, met name de ‘echte-voedingsbeweging’ (die voorouderlijke gezondheid vanuit evolutionair perspectief, Paleo en vegetarische benaderingen omvat) legt vaak grote nadruk op de gezondheidsvoordelen van groenten, noten en specerijen. Met soms te weinig aandacht voor de biologische beschikbaarheid van nutriënten of natuurlijk voorkomende giftige stoffen. Deze optiek rangschikt voedingsmiddelen op basis van de veronderstellingen dat alle ingenomen voedingsstoffen nuttig zijn voor het lichaam, wat een twijfelachtige benadering is van een gezonde voedselselectie79, 80.

Erger nog, veel voedingsmiddelen met het hoogste oxalaatgehalte hebben de nobele status van ‘superfoods’ gekregen, waaronder: spinazie, amandelen (en de meeste noten), bieten en snijbiet, bramen81, 82, aardappelen en zoete aardappelen, thee, chocolade, kaneel, kurkuma83 en bepaalde paddenstoelen, zoals chaga (berkenweerschijnzwam). Deze items zijn steeds meer verkrijgbaar en worden gevierd als gezonde ingrediënten, zelfs in verwerkte en kant-en-klaar verpakte voedingsmiddelen. Deze voedingsmiddelen met een hoog oxalaatgehalte worden nu gepromoot via een wereldwijd voedselsysteem.

De beschikbaarheid van voedingsmiddelen met een hoog oxalaatgehalte die we tegenwoordig zien, is ongekend. Verse spinazie en alternatieve melkdranken op amandelbasis zijn nu bijvoorbeeld overal verkrijgbaar, bijna elke dag van het jaar. Zowel in supermarkten als in lokale natuurvoedingswinkels is er een toename van de beschikbaarheid van nieuwe formuleringen van basisvoedsel en snacks die jaarrond relatief grote hoeveelheden oxalaat bevatten.

Deze combinatie van ‘verloren seizoensinvloeden’ en de groeiende populariteit van ‘neohealth-voedselingrediënten’ is vooral gevaarlijk met betrekking tot de consumptie van oxalaat en het risico op toxiciteit. In dit opzicht kan het risico op schade door oxalaat via de voeding nu groter zijn dan op enig ander moment in de menselijke geschiedenis.

Wetenschappelijk publicaties suggereren dat de consumptie van oxalaat doorgaans binnen een smal bereik van 100-200 mg per dag84-87 valt. Deze resultaten zijn meestal gebaseerd op kleine steekproeven. De auteurs beschrijven geen specifieke diëten, stellen geen vraagtekens bij de gegevens of methoden waaruit deze schattingen zijn afgeleid en bespreken niet hoe deze schattingen al dan niet generaliseerbaar zijn naar andere populaties. Deze waarden weerspiegelen ook niet de huidige voedingstrends die voedingsmiddelen die rijk zijn aan oxalaat populair maken. Het is in elk geval onwaarschijnlijk dat het schatten van smalle marges nuttig is, aangezien de inname sterk varieert en we geen kwaliteitsgegevens hebben die specifieke schattingen ondersteunen.

Definitieve, algemene uitspraken over de gemiddelde inname van oxalaat logenstraft zowel de variabiliteit als de idiosyncratische aard van voedselkeuzes die kunnen resulteren in extreem hoge oxalaatdiëten (typisch of periodiek). De aanname van een constante inname van oxalaat gaat voorbij aan de gevaren die gepaard gaan met de occasionele inname van voedingsmiddelen met een hoog oxalaatgehalte. Zelfs een sporadische maaltijd met een hoog oxalaatgehalte (zoals een spinaziesalade) kan leiden tot de groei van oxalaatnierstenen88 en niet-renale oxalaatafzettingen. Het negeren van de impact van korte pieken in de inname van oxalaat, kan de omvang van de risico's van oxalaat via de voeding maskeren88.

 

Voedingsmiddelen die oxalaat bevatten en alternatief voedsel

Tabel 1 toont een inleidende, onvolledige lijst van populaire voedingsmiddelen met een bijzonder hoog oxalaatgehalte 81,82,84,89–102. Peulvruchten, granen, fruit en verschillende smaakmakers (waaronder zwarte peper82) zijn voor de eenvoud weggelaten, hoewel veel daarvan ook relatief hoge concentraties bevatten.

Ondanks het grove advies dat niersteenpatiënten vaak krijgen om alle bladgroenten te vermijden, zijn er veel bladgroenten met lage concentraties oxalaten (zie Tabel 2) 82,91,92,94,94,94,95,100,102,103. Een algemeen verbod op bladgroente heeft derhalve geen zin, vooral omdat deze te vereenvoudigde mythe het oxalaatgehalte van andere voedingsmiddelen verdoezelt, zoals specerijen97, chocolade89, 94, volle granen97, aardappelen91, 93, 94, kiwi82, vijgen97, en bramen82.

 

Tabel 1. Voedingsmiddelen met een hoog oxalaatgehalte die algemeen geconsumeerd worden door gezondheidsbewust publiek.

Groenten

Noten en Zaden

‘Superfoods’

Bieten

Amandelen

Carobe/Johannesbrood

Plantain bakbanaan

Cahewnoten

Chocolade

Aardappel

Chia

Cacao

Zoete aardappel

Pinda’s

Kaneel

Spinazie

Pijnboompitten

Komijn

Rabarber

Maanzaad

Zwarte thee

Snijbiet

Sesam

Groene thee

Peterselie

 

Kurkuma

Postelein

 

Chaga-zwam

 

 

Amarant

 

Tabel 2. Laag-oxalaatgroenten.               

Rucola sla

Paksoi

Witlof

Kool

Sla

Veldsla (Mâche)

Mosterdgroente (USA)

Waterkers

Erwten

Groene bonen

Asperges

Broccoli

 

Moderne praktijken vergroten onze blootstelling en gevoeligheid

Hoewel mensen al eeuwenlang voedingsmiddelen met een hoog oxalaatgehalte zijn tegengekomen en hebben gegeten, dreigt het dagelijks consumeren ervan het vermogen van ons lichaam om ze zonder weefselbeschadiging, openlijke toxiciteit en bioaccumulatie te verwerken te overweldigen. De continue consumptie die we vandaag zien, biedt het lichaam onvoldoende rust om het opgehoopte oxalaat , voornamelijk via de urine, te verdrijven. Het lichaam kan oxalaat secundair naar de dikke darm rangeren, vooral wanneer de nieren de oxalaatbelasting niet meer aankunnen en wanneer de commensale bacterie Oxalobacter formigenes aanwezig is104.

Overmatig gebruik van antibiotica105, voedseladditieven (vooral emulgatoren die werken als detergenten in de darmen en beschermend slijm wegschrobben106), overconsumptie van oxalaat zelf107 en andere factoren (bekende en onbekende) hebben ons darmmicrobioom drastisch veranderd en chronische darmontsteking veroorzaakt in veel mensen. De veranderingen in bacteriesoorten en endotheliale gezondheid in de menselijke dikke darm kunnen de absorptie van oxalaat verhogen en ons vermogen om oxalaat uit te scheiden verminderen108. En de chronische darmontsteking zorgt voor een hogere absorptie van oxalaat in het lichaam, wat gebeurt door eenvoudige diffusie109, 110. Een andere moderne aanval op de darmgezondheid, bariatrische chirurgie (maagverkleining), heeft een nieuwe en groeiende klasse van mensen gecreëerd met een speciale gevoeligheid voor oxalaten, ook als gevolg van verhoogde absorptie111-113. Gastro-intestinale lipaseremmende geneesmiddelen voor gewichtsverlies, met name Orlistat, verhogen ook de oxalaatabsorptie114.

Onze nieren hebben van nature een indrukwekkend maar beperkt vermogen om oxalaten uit te scheiden. De modere levensstijl van de mens vormt een bedreiging voor de gezondheid van onze nieren115. Drugs en toxines, de overconsumptie van met suiker gezoete frisdrank116, 117 en fructose118-120, de ondermaatse inname van kalium121-123 en calcium124 en insulineresistentie125 dragen allemaal bij aan het ontstaan van nierschade. Oxalaat zelf is een belangrijke bron van nierbeschadiging, waardoor het voor oxalaat gemakkelijker wordt om vast te komen te zitten in de nieren, waardoor een vicieuze cirkel ontstaat126-128. Nierbeschadiging, ongeacht de oorzaak, verlaagt de efficiëntie van de uitscheiding van oxalaat en verhoogt de kans op zowel nierbeschadiging als niet-renale weefselbeschadiging door oxalaat129.

 

Bio-accumulatie van oxalaat

Een onderzoek130 waarbij 50 gram pure chocolade werd gebruikt toonde aan dat een gewone dosis oxalaat via de voeding, hoewel van voorbijgaande aard, een verhoging van de oxalaatuitscheiding met 235% kan veroorzaken, tot niveaus die worden gevonden in PH-gevallen. Dit blootstellingsniveau is voldoende om tijdelijk nierfalen te veroorzaken en oxalaatafzettingen zowel in de nieren34, 131 als in niet-renale weefsels32,33 tot stand te brengen. Dit gebeurt zelfs wanneer de plasma-oxalaatwaarden binnen het normale bereik liggen en de nierfunctie goed is. Van oxalaten is bekend dat ze zich verzamelen op plaatsen van ontsteking/inflammatie132 en letsel133, waar ze genezing vertragen of verdere schade veroorzaken. Hechting op plaatsen van beschadigd, inactief weefsel ontwijkt de cellulaire opruimingsmechanismen, waardoor minuscule afzettingen groeien en dienen als plaatsen van voortdurende accumulatie, vanwege het semi-continue voorkomen van oxalaat in lichaamsvloeistoffen.

Toch behoudt oxalaat dat in weefsels wordt gesekwestreerd waarschijnlijk het potentieel om later vrij te komen (door liposomale vertering, in niet-alkalische weefsels) wanneer de oxalaatconsumptie daalt134, 135. Maar in de huidige voedselmarkt is er in vele decennia geen "seizoen met een laag oxalaatgehalte" of tijden van voedselschaarste geweest. Onder deze omstandigheden kan celbeschadiging onvermijdelijk zijn, vooral in bindweefsels.

 

Symptomen van oxalaattoxiciteit

Oxalaten kunnen ontstekingsreacties veroorzaken die ons immuunsysteem in de war kunnen brengen en tot auto-immuniteit78, 136, 137 kunnen leiden. Ze schaden de gezondheid van de botten138,139, evenals de neurologische68, 140, cardiovasculaire41-43 en nierfunctie12, 141, 142.

De symptomen van oxalaattoxiciteit kunnen heel moeilijk te identificeren zijn, vooral omdat de patronen op idiosyncratische manieren van persoon tot persoon verschillen. Ze zijn vaak subtiel, beïnvloeden meestal meerdere lichaamssystemen en flakkeren vaak onvoorspelbaar en onregelmatig op - misschien als het lichaam ze probeert los te laten/elimineren. Deze symptomen komen vaak voor en niet-specifiek (zoals maag-darmklachten, hoofdpijn, gewrichts- en rugpijn) en kunnen vaag zijn (inclusief algemene malaise, weinig energie en frequent urineren). Omdat objectieve tests van urine141 en weefselbiopsie37 onbetrouwbaar zijn, worden oxalaatgerelateerde symptomen niet als zodanig herkend. Ondanks verschillende recente medische casusrapporten bij patiënten met nierfalen, waarin de consumptie van pinda's8, 142, 143, groene sappen8 en smoothies144, thee145, noten en notenpasta’s146, cashewnoten147 en een dieet voor gewichtsverlies bestaande uit spinazie, boerenkool, bessen en noten148 kritisch werden bekeken, blijven oxalaten vaak obscure verbindingen die geen bijzondere aandacht  krijgen in de moderne gezondheidszorg.

 

Historische diagnose

We hebben dit probleem niet altijd genegeerd. Door oxalaat veroorzaakte ziekte van het hele lichaam was in de 19e en het begin van de 20e eeuw een erkende, hoewel bediscussieerde aandoening, waarvan bekend is dat deze verband houdt met voeding en zich manifesteert met spijsverterings-, neurologische en reumatische problemen149. Bijvoorbeeld In de 5e editie van zijn beroemde leerboek uit 1857, Urinary Deposits, verklaarde Golding Bird:

 

“… We are told… that oxalate of lime is of constant occurrence, and of no importance. A remark to which too many sufferers from this diathesis can give a melancholy denial.” 5e druk, (1857), p. 217150.

 

Maar, net als de eeuwige ongrijpbaarheid van de remedie tegen nierstenen, bleef het associëren van niet-renale oxalaattoxiciteit met objectieve klinische tests van lichaamsvloeistoffen (vooral urine) een probleem. Aldus werd het idee van niet-renale oxalaattoxiciteit, vooral wanneer de nierfunctie normaal lijkt, in wezen afgewezen. Dientengevolge zijn diepgaandere onderzoeken van casusrapporten of directe experimenten met mensen veel te weinig en vaak gebrekkig uitgevoerd.

In de late jaren 1800 en vroege jaren 1900 werd dieetinterventie erkend als een effectieve behandeling voor een veelvoud aan symptomen die verband houden met het rabarberseizoen of met een slecht oxalaatmetabolisme. De vroege kennis is min of meer in de vergetelheid geraakt, in afwachting van herontdekking door een door financiering en rage gestuurde onderzoeksomgeving en een medisch paradigma dat in het begin van de 20e eeuw het menselijk lichaam resoluut ontleedde in geïsoleerde lichaamsdelen en systemen. In de voedingswetenschappen, vooral in de epidemiologie, domineren vooropgezette culturele opvattingen en beperken ze de vragen die onderzoekers zouden willen onderzoeken. Toxicologische gegevens over natuurlijk voorkomende plantentoxines zijn bijvoorbeeld zeer beperkt. Zoals toxicoloog Gerrit Speijers het stelt:

 

“Wellicht heeft de aarzeling om de veiligheidsaspecten van inherente planttoxines te impliceren in het landbouwkundig onderzoek naar plantenveredeling, gevoed door de angst dat belangrijke en waardevolle plantaardige voedingsmiddelen een gepercipieerd gezondheidsrisico zouden worden, ook bijgedragen aan de achterstand in kennis over de inherente planttoxines. ” Speijers (1995), p. 22479.

 

De trigger en processen die het in stand houden opzij zetten met een dieet

Als het lichaam eenmaal oxalaten vasthoudt, is het consequent verlagen van de inname van oxalaat tot de verwachte gemiddelde inname van ongeveer 100-150 mg per dag misschien niet voldoende om de schade ongedaan te maken, hoewel onderzoek op dit gebied ontbreekt. De trigger- en onderhoudstheorie131 van Vermeulen en vele anekdotische rapporten (en de definitie van een dieet met een laag oxalaatgehalte) geven aan dat de inname lager moet zijn dan deze ‘onderhouds’-blootstelling tot een niveau dat destabilisatie en verwijdering van afzettingen en uiteindelijk weefselherstel mogelijk maakt. Deze trigger/onderhoudsreactie suggereert dat het beheersen en omkeren van oxalaattoxiciteit bij mensen die ‘accumulatoren’ zijn geworden, het verlagen van de oxalaatspiegels in het dieet tot minder dan ~ 60 milligram per dag vereist. Ter referentie: een half kopje gekookte spinazie bevat enkele honderden milligram oxalaat (330 – 520 mg)82, 90 ,94.

Er zijn veel therapeutische en preventieve voordelen verbonden aan het vermijden van voedingsoxalaten, waaronder verbeteringen in de nierfunctie87,88,146,151–154. Bovendien suggereren zowel gepubliceerde als niet-gepubliceerde rapporten voordelen zoals omkering van neurotoxiciteit (brain fog, cognitie, gedrags- en stemmingsstoornissen en slaapverbeteringen155), herstel van de stabiliteit van het bindweefsel89, 156 en verminderde symptomen van auto-immuniteit136.

Met een verbeterde nierfunctie kunnen de weefselvoorraden van oxalaat echter worden gemobiliseerd, zoals is waargenomen na niertransplantaties bij patiënten met primaire hyperoxalurie (PH)157, 158 en in de symptomen die zijn gemeld door duizenden mensen die een laag-oxalaatdieet hebben zonder PH155. Zelfs wanneer weefselklaring van oxalaat uit het lichaam een aanhoudende periodieke verhoogde excretie van oxalaat veroorzaakt, is een verbeterde nierfunctie evident153, 154.

De veiligheid van het oxalaatafgifteproces hangt gedeeltelijk af van de afgiftesnelheid die de alkalische buffercapaciteit en niertolerantie van het lichaam niet overschrijdt. Zelfs binnen de metabolische capaciteit, zal een periodiek verhoogd circulerend oxalaat waarschijnlijk tijdelijke ‘opflakkeringen’ van de symptomen veroorzaken met het potentieel om de nieren, het vasculaire systeem en andere weefsels te beschadigen tijdens de ‘schoonmaak’-fasen. Er is ook wat bewijs onder PH-patiënten dat gebeurtenissen zoals chirurgie/chirurgisch herstel49, lithotripsie159 en bevalling160 oxalaat kunnen mobiliseren uit eerder rustige, interne afzettingen161, 162. Evenzo is bij patiënten met cystische fibrose acute oxalaatnefropathie na orgaantransplantatie opgetreden163.

Het omkeren van de accumulatie van oxalaat in gevallen van hyperoxalurie via de voeding is nooit formeel in kaart gebracht. Bij PH-patiënten varieert de tijd die nodig is voor het verdwijnen van hyperoxalurie na lever- en niertransplantatie sterk. Weefsels blijven oxalaat afgeven gedurende minimaal drie jaar, en soms zelfs tot nog ruim zeven jaar162. De gegevens hierover zijn beperkt vanwege het kleine aantal PH-patiënten, de slechte overlevingspercentages en het ontbreken van langdurige follow-uptests. Deze lange afgifteperiodes komen echter overeen met rapporten van personen die systematisch een langdurig oxalaatarm dieet hebben gevolgd155.

De reacties op het oxalaatarme dieet lopen uiteen, van eenvoudige symptoomverlichting tot in sommige gevallen ernstige bijwerkingen. Een abrupte verschuiving van een hoge naar een lage oxalaatinname kan onverstandig zijn vanwege het potentieel voor overmatige mobilisatie155.

 

Bewustzijn ontbreekt

Biomedische onderzoekers, clinici en het personeel van de volksgezondheid zijn zich vrijwel niet bewust van de dreiging van biologische toxiciteit als gevolg van overmatige blootstelling aan oxalaat. Als gevolg hiervan wordt oxalaat in planten (evenals andere natuurlijke toxines) over het hoofd gezien als een potentieel probleem dat verband kan houden met een aantal populaire voedingsmiddelen. Onwetendheid over oxalaattoxiciteit kan een enorme, verborgen en groeiende bedreiging vormen voor de volksgezondheid.

Helaas zijn noch voedingsdeskundigen, noch het consumerende publiek zich bewust van de aanwezigheid of gevaren van oxalaten in bekend en vertrouwd voedsel. Zelfs lijsten met oxalaatinhoud van de USDA en grote universiteiten bieden zeer onvolledige gegevens die vol zitten met fouten89, 164.

Het aanmoedigen van de consumptie van voedingsmiddelen met een hoog oxalaatgehalte zou kunnen leiden tot een verhoogde morbiditeit. Dit komt omdat het potentieel om ‘trigger’-doses in te nemen en te absorberen en consequent ‘onderhouds’-doses te eten, kan leiden tot een toenemende lichaamsbelasting van oxalaat en tot constante blootstelling aan ionisch oxalaat. De actie die we moeten ondernemen is om te stoppen met onszelf te vergiftigen165. Het maakt niet uit of een toxische stof een door de mens gemaakt gif is of één van de toxines van de natuur. Een toxine dat de functie van het bindweefsel, immuunsysteem, zenuwen, klieren, spijsvertering en eliminatie/uitscheiding verstoort, verdient onze aandacht80.

 

Conclusie

Ondanks de heersende boodschap dat er geen veiligheidslimiet is voor de consumptie van plantaardig voedsel, zijn niet alle groenten en zaden gezond en veilig om regelmatig te eten, zoals toxicologische studies en vele case-reports hebben aangetoond. Sub-letale blootstelling aan oxalaat draagt bij aan ziekte, hoewel we meestal de niet-dodelijke effecten en de niet-renale effecten over het hoofd zien166.

De basislogica van de biologie vertelt ons dat de twee grootste oorzaken van ziekte toxiciteit en deficiëntie zijn. Regelmatige en herhaalde blootstelling aan een giftige stof is schadelijk. Planten zijn van nature giftig; zelfs voedselplanten behouden een verschillende mate van toxiciteit. Dit idee is echter vreemd voor zowel het grote publiek als veel gezondheidswerkers.

In de hedendaagse, gespleten voedselwereld die gedomineerd wordt door suikerachtig, nutriëntenarm gemaksvoedsel, in tegenstelling tot nutriëntenrijke ‘super health foods’ met ingrediënten met een hoog oxalaatgehalte, blijven de algemene gezondheidsvooruitzichten onheilspellend. Het promoten van voedingsmiddelen met een hoog oxalaatgehalte heeft waarschijnlijk het tegenovergestelde effect van het beoogde effect. In plaats van ons gezonder te maken, zou de superfood-rage, net als de heilige oorlog tegen verzadigd vet, een nieuwe ramp voor de volksgezondheid kunnen veroorzaken, net zo kostbaar en onaangenaam als de huidige explosie van diabetes en obesitas. Degenen onder ons die gezond eten promoten, zijn het aan onszelf en aan degenen die we hopen te helpen, verplicht om geïnformeerd te worden over oxalaattoxiciteit en om voedingsstrategieën te omarmen die ons in staat stellen om het te vermijden en er uiteindelijk van te herstellen.

 

Om met de woorden van Hoover en Karuna (1945) te eindigen57:

"Vanuit praktisch oogpunt zou het beter zijn om oxalaatrijke voedingsmiddelen te vermijden [...], vooral wanneer er andere bronnen van groene groenten beschikbaar zijn."

 

 

Referenties/literatuur:
1. Crampton RF, Charlesworth FA. Occurrence of natural toxins in food. Br Med Bull 1975;31(3):209–213.
2. Moffatt RE. Renal oxalosis in the cat. Can Vet J Rev Vét Can
1977;18(12):351.
3. Waltner-Toews D, Meadows DH. Urolithiasis in a Herd of Beef Cattle Associated with Oxalate Ingestion. Can Vet J 1980;21(2):61–62.
4. Clendinning J. Observations on the History of Oxalic Acid as a Poison. Lond Med Surg J 1833;III:586–588.
5. Blyth AW. Poisons: their effects and detection: a manual for the use of analytical chemists and experts; with an introductory essay on the growth of modern toxicology. London: C. Griffin; 1884.
6. Christison R, Coindet C. An experimental inquiry on poisoning by oxalic acid. Edinb Med Surg J Exhib Concise View Latest Most Important Discov Med Surg Pharm 1823;
7. Lorenz EC, Michet CJ, Milliner DS, Lieske JC. Update on Oxalate Crystal Disease. Curr Rheumatol Rep 2013;15(7):340.
8. Getting JE, Gregoire JR, Phul A, Kasten MJ. Oxalate Nephropathy Due to ‘Juicing’: Case Report and Review. Am J Med 2013;126(9):768–772.
9. Tallqvist H, Vaananen I. Death of a child from oxalic acid poisoning due to eating rhubarb leaves. Ann Paediatr Fenn 1960;6:144–7.
10. Kalliala H, Kauste O. Ingestion of rhubarb leaves as cause of oxalic acid poisoning. Ann Paediatr Fenn 1964;10:228–231.
11. Robb H. Death from rhubarb leaves due to oxalic acid poisoning. J Am Med Assoc 1919;73(8):627–628.
12. Sanz P, Reig R. Clinical and pathological findings in fatal plant oxalosis. A review. Am J Forensic Med Pathol 1992;13(4):342–345.
13. Chen CL, Fang HC, Chou KJ, Wang JS, Chung HM. Acute oxalate nephropathy after ingestion of star fruit. Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found 2001;37(2):418–422.

14. Neto MM, Costa JAC da, Garcia‐Cairasco N, Netto JC, Nakagawa B, Dantas M. Intoxication by star fruit (Averrhoa carambola) in 32 uraemic patients: treatment and outcome. Nephrol Dial Transplant 2003;18(1):120–125.
15. Chang JM, Hwang SJ, Kuo HT, et al. Fatal outcome after ingestion of star fruit (Averrhoa carambola) in uremic patients. Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found 2000;35(2):189–193.
16. Farre M, Xirgu J, Salgado A, Peracaula R, Reig R, Sanz P. Fatal oxalic acid poisoning from sorrel soup. The Lancet 1989;334(8678–8679):1524.
17. Marengo SR, Romani AMP. Oxalate in renal stone disease: the terminal metabolite that just won’t go away. Nat Clin Pract Nephrol 2008;4(7):368–377.
18. Prychid CJ, Jabaily RS, Rudall PJ. Cellular Ultrastructure and Crystal Development in Amorphophallus (Araceae). Ann Bot 2008;101(7):983–995.
19. Crowther A. Re-viewing raphides: Issues with the identification and interpretation of calcium oxalate crystals in microfossil assemblages [Internet]. In: Fairbairn AS, O’Connor S, Marwick B, editors. New Directions In Archaeological Science. Terra Austrailis 28, ANU E-Press; 2009 [cited 2015 Jul 31]. p. 105–118.Available from: http://www.academia.edu/2561859/Reviewing_raphides_Issues_with_the_identification_and_interpretation_of_calcium_oxalate_crystals_in_microfossil_assemblages.
20. Salinas ML, Ogura T, Soffchi L. Irritant contact dermatitis caused by needle-like calcium oxalate crystals, raphides, in Agave tequilana among workers in tequila distilleries and agave plantations. Contact Dermatitis 2001;44(2):94–96.
21. Altin G, Sanli A, Erdogan BA, Paksoy M, Aydin S, Altintoprak N. Severe destruction of the upper respiratory structures after brief exposure to a dieffenbachia plant. J Craniofac Surg 2013;24(3):e245-247.
22. Konno K, Inoue TA, Nakamura M. Synergistic defensive function of raphides and protease through the needle effect. PloS One 2014;9(3):e91341.
23. Ilarslan H, Palmer RG, Horner HT. Calcium Oxalate Crystals in Developing Seeds of Soybean. Ann Bot 2001;88(2):243–257.

24. Lersten NR, Horner HT. Development of the calcium oxalate crystal macropattern in pomegranate (Punica granatum, Punicaceae). Vol 92 2005;92(12):1935–1941.
25. Webb MA. Cell-mediated crystallization of calcium oxalate in plants. Plant Cell 1999;11(4):751–761.
26. Franceschi V. Calcium oxalate in plants. Trends Plant Sci 2001;6(7):331.
27. Danielson DR, Reinhard KJ. Human dental microwear caused by calcium oxalate phytoliths in prehistoric diet of the lower Pecos region, Texas. Am J Phys Anthropol 1998;107(3):297–304.
28. McIntire MS, Guest JR, Porterfield JF. Philodendron--an infant death. J Toxicol Clin Toxicol 1990;28(2):177–183.
29. Heaney RP, Weaver CM. Oxalate: effect on calcium absorbability. Am J Clin Nutr 1989;50(4):830–832.
30. Israr B, Frazier RA, Gordon MH. Effects of phytate and minerals on the bioavailability of oxalate from food. Food Chem 2013;141(3):1690–1693.
31. Massey LK. Food oxalate: factors affecting measurement, biological variation, and bioavailability. J Am Diet Assoc 2007;107(7):1191-1194; quiz 1195-1196.
32. Marengo S, Zeise B, Wilson C, MacLennan G, Romani AP. The trigger-maintenance model of persistent mild to moderate hyperoxaluria induces oxalate accumulation in non-renal tissues. Urolithiasis 2013;41(6):455–466.
33. Blumenfrucht MJ, Cheeks C, Wedeen RP. Multiorgan crystal deposition following intravenous oxalate infusion in rat. J Urol 1986;135(6):1274–1279.
34. Holmes RP, Ambrosius WT, Assimos DG. Dietary oxalate loads and renal oxalate handling. J Urol 2005;174(3):943–947; discussion 947.
35. Wang Z, Tangella K, Balla A, Popescu G. Tissue refractive index as marker of disease. J Biomed Opt [Internet] 2011 [cited 2015 Jun 16];16(11).
Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3223513/

36. Radi MJ. Calcium oxalate crystals in breast biopsies. An overlooked form of microcalcification associated with benign breast disease. Arch Pathol Lab Med 1989;113(12):1367–1369.
37. Katoh R, Suzuki K, Hemmi A, Kawaoi A. Nature and significance of calcium oxalate crystals in normal human thyroid gland. A clinicopathological and immunohistochemical study. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1993;422(4):301–306.
38. Glew RH, Sun Y, Horowitz BL, et al. Nephropathy in dietary hyperoxaluria: A potentially preventable acute or chronic kidney disease. World J Nephrol 2014;3(4):122–142.
39. Siener R, Hönow R, Voss S, Seidler A, Hesse A. Oxalate content of cereals and cereal products. J Agric Food Chem 2006;54(8):3008–3011. 40. Chai W, Liebman M. Oxalate content of legumes, nuts, and grain-based flours. J Food Compos Anal 2005;18(7):723–729.
41. Salyer WR, Hutchins GM. Cardiac lesions in secondary oxalosis. Arch Intern Med 1974;134(2):250–252.
42. Fishbein GA, Micheletti RG, Currier JS, Singer E, Fishbein MC.
Atherosclerotic Oxalosis in Coronary Arteries. Cardiovasc Pathol Off J Soc Cardiovasc Pathol 2008;17(2):117–123.
43. Shavit L, Girfoglio D, Vijay V, et al. Vascular calcification and bone mineral density in recurrent kidney stone formers. Clin J Am Soc Nephrol CJASN 2015;10(2):278–285.
44. Aydin NE, Usta U. Oxalate deposition in tissues. Nephrol Dial Transplant 2004;19(5):1323–1324.
45. Maldonado I, Prasad V, Reginato AJ. Oxalate crystal deposition disease. Curr Rheumatol Rep 2002;4(3):257–264.
46. Brancaccio D, Poggi A, Ciccarelli C, et al. Bone changes in end-stage oxalosis. AJR Am J Roentgenol 1981;136(5):935–939.
47. Fielder AR, Garner A, Chambers TL. Ophthalmic manifestations of primary oxalosis. Br J Ophthalmol 1980;64(10):782–788.

48. Boogaerts MA, Hammerschmidt DE, Roelant C, Verwilghen RL, Jacob HS. Mechanisms of vascular damage in gout and oxalosis: crystal induced, granulocyte mediated, endothelial injury. Thromb Haemost 1983;50(2):576–580.
49. Johnson J, Short A, Hutchison A, Parrott N, Roberts I. Small intestinal infarction: a fatal complication of systemic oxalosis. J Clin Pathol 2000;53(9):720–721.
50. Bimstein E, Wagner M, Nauman RK, Abrams RG, Shapira L. Root surface characteristics of primary teeth from children with prepubertal periodontitis.
J Periodontol 1998;69(3):337–347.
51. Panis V, Tosios KI, Gagari E, Griffin TJ, Damoulis PD. Severe periodontitis in a patient with hyperoxaluria and oxalosis: a case report and review of the literature. J Periodontol 2010;81(10):1497–1504.
52. Lapointe HJ, Listrom R. Oral manifestations of oxalosis secondary to ileojejunal intestinal bypass. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1988;65(1):76–80.
53. Hedemark A, Bang G, Gammeltvedt AT, Anda S. Dental and jaw changes in primary hyperoxaluria. J Oral Pathol Med Off Publ Int Assoc Oral Pathol Am Acad Oral Pathol 1989;18(10):586–589.
54. Moskow BS. Periodontal manifestations of hyperoxaluria and oxalosis. J Periodontol 1989;60(5):271–278.
55. Mehendale HM. Toxicodynamics of low level toxicant interactions of biological significance: inhibition of tissue repair. Toxicology 1995;105(2–3):251–266.
56. Khan SR. Reactive oxygen species, inflammation and calcium oxalate nephrolithiasis. Transl Androl Urol 2014;3(3):256–276.
57. Hoover AA, Karunairatnam NC. Oxalate content of some leafy green vegetables and its relation to oxaluria and calcium utilization. Biochem J 1945;39(3):237.
58. Castellaro AM, Tonda A, Cejas HH, et al. Oxalate induces breast cancer. BMC Cancer 2015;15:761.

9. Moorhead PJ, Cooper DJ, Timperley WR. Progressive peripheral neuropathy in patient with primary hyperoxaluria. Br Med J 1975;2(5966):312–313.
60. Samarneh MM, Shtaynberg N, Goldman M, Epstein E, Kleiner M, El-Sayegh S. Severe oxalosis with systemic manifestations. J Clin Med Res 2012;4(1):56–60.
61. Blyth AW (and B Meredith, Blyth MW. Poisons : Their Effects and Detection. 4th ed. London, England: Charles Griffin and Company; 1906.
62. Tsai M-H, Chang W-N, Lui C-C, et al. Status epilepticus induced by star fruit intoxication in patients with chronic renal disease. Seizure - Eur J Epilepsy 2005;14(7):521–525.
63. Auxiliadora-Martins M, Alkmin Teixeira GC, Silva GS da, et al. Severe encephalopathy after ingestion of star fruit juice in a patient with chronic renal failure admitted to the intensive care unit. Heart Lung J Crit Care 2010;39(5):448–452.
64. Sun X-Y, Ouyang J-M, Zhu W-Y, Li Y-B, Gan Q-Z. Size-dependent toxicity and interactions of calcium oxalate dihydrate crystals on Vero renal epithelial cells. J Mater Chem B 2015;3(9):1864–1878.
65. Mulay SR, Desai J, Kumar SV, et al. Cytotoxicity of crystals involves RIPK3-MLKL-mediated necroptosis. Nat Commun 2016;7:10274.
66. Elferink JG. The mechanism of calcium oxalate crystal-induced haemolysis of human erythrocytes. Br J Exp Pathol 1987;68(4):551–557.
67. Lewis LD, Smith BW, Mamourian AC. Delayed sequelae after acute overdoses or poisonings: cranial neuropathy related to ethylene glycol ingestion. Clin Pharmacol Ther 1997;61(6):692–699.
68. Chen C-L, Chou K-J, Wang J-S, Yeh J-H, Fang H-C, Chung H-M. Neurotoxic effects of carambola in rats: the role of oxalate. J Formos Med Assoc Taiwan Yi Zhi 2002;101(5):337–341.
69. Rahman SS, Kadakia S, Balsam L, Rubinstein S. Autonomic dysfunction as a delayed sequelae of acute ethylene glycol ingestion : a case report and review of the literature. J Med Toxicol Off J Am Coll Med Toxicol 2012;8(2):124–129.

70. Adams ND, Carrera GF, Johnson RP, Latorraca R, Lemann J. Calcium-oxalate-crystal-induced bone disease. Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found 1982;1(5):294–299.
71. Coral A, Holsbeeck M van, Hegg C. Case report 599: Secondary oxalosis complicating chronic renal failure (oxalate gout). Skeletal Radiol 1990;19(2):147–149.
72. Marconi V, Mofid MZ, McCall C, Eckman I, Nousari HC. Primary
hyperoxaluria: report of a patient with livedo reticularis and digital infarcts. J Am Acad Dermatol 2002;46(2 Suppl Case Reports):S16-18.
73. Brady HR, Fay WP, Meema HE, Rabinovich S, Rapoport A, Oreopoulos DG. Oxalate bone disease--an emerging form of renal osteodystrophy. Int J Artif Organs 1989;12(11):715–719.
74. Symmans PJ, Brady K, Keen CE. Calcium oxalate crystal deposition in epithelioid histiocytes of granulomatous lymphadenitis: analysis by light and electronmicroscopy. Histopathology 1995;27(5):423–429.
75. Reginato AJ. Calcium Oxalate and Other Crystals or Particles Associated with Arthritis. In: Koopman WJ, editor. Arthritis and Allied Conditions. Philadelphia, PA [etc.]: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.
76. Rubenstein MC, Martinelli PT, Bayer-Garner IB, Klebuc MJ, Curry JL, Hsu S. Persistent cutaneous manifestations of hyperoxaluria after combined hepatorenal transplantation. Dermatol Online J 2004;10(1).
77. Ermer T, Eckardt KU, Aronson PS, Knauf F. Oxalate, inflammasome, and progression of kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2016;25(4):363–71.
78. Mulay SR, Kulkarni OP, Rupanagudi KV, et al. Calcium oxalate crystals induce renal inflammation by NLRP3-mediated IL-1β secretion. J Clin Invest 2013;123(1):236–246.
79. Speijers GJ. Toxicological data needed for safety evaluation and regulation on inherent plant toxins. Nat Toxins 1995;3(4):222–226; discussion 242.
80. Singh PP, Kothari LK, Sharma DC, Saxena SN. Nutritional value of foods in relation to their oxalic acid content. Am J Clin Nutr 1972;25(11):1147–1152.

81. The Low Oxalate Diet Addendum Fall 2008- Numerical Values Table. VP Found Newsl 2008;(31):7–11.
82. The Low Oxalate Diet Addendum Fall 2012 - Numerical Values Table. VP Found Newsl 2013;(38).
83. Tang M, Larson-Meyer DE, Liebman M. Effect of cinnamon and turmeric on urinary oxalate excretion, plasma lipids, and plasma glucose in healthy subjects. Am J Clin Nutr 2008;87(5):1262–1267.
84. Holmes RP, Kennedy M. Estimation of the oxalate content of foods and daily oxalate intake. Kidney Int 2000;57(4):1662–1667.
85. Siener R, Ebert D, Nicolay C, Hesse A. Dietary risk factors for
hyperoxaluria in calcium oxalate stone formers. Kidney Int
2003;63(3):1037–1043.
86. Holmes RP, Knight J, Assimos DG. Origin of Urinary Oxalate. American Institute of Physics; 2007. p. 176–182.
87. Zimmermann DJ, Hesse A, Unruh GE von. Influence of a high-oxalate diet on intestinal oxalate absorption. World J Urol 2005;23(5):324–329.
88. Holmes RP, Knight J, Assimos DG. Lowering urinary oxalate excretion to decrease calcium oxalate stone disease. Urolithiasis 2016;44(1):27–32.
89. Yount J, Gottlieb A. The low oxalate cookbook, book two. Graham, NC: Vulvar Pain Foundation; 2005.
90. The Low Oxalate Diet Addendum Aug. 2004- Numerical Values Table. VP Found Newsl 2004;(24):9.
91. The Low Oxalate Diet Addendum Summer 2010 - Numerical Values Table. VP Found Newsl 2010;(34).
92. The Low Oxalate Diet Addendum Winter 2010 - Numerical Values Table. VP Found Newsl 2010;(33):18–23.
93. The Low Oxalate Diet Addendum Spring 2011 - Numerical Values Table. VP Found Newsl 2011;(35):14–17.
94. The Low Oxalate Diet Addendum Summer 2012 - Numerical Values Table. VP Found Newsl 2012;(37):6–9, 19–25.

95. The Low Oxalate Diet Addendum Fall 2014 - Numerical Values Table. VP Found Newsl 2014;(41):16–17.
96. The Low Oxalate Diet Addendum Spring 2014 - Numerical Values Table. VP Found Newsl 2014;(40):18–20.
97. The Low Oxalate Diet Addendum Fall 2011 - Numerical Values Table. VP Found Newsl 2011;(36):17–20.
98. The Low Oxalate Diet Addendum Fall 2007- Numerical Values Table. VP Found Newsl 2007;(29):8–10.
99. The Low Oxalate Diet Addendum Fall 2013 - Numerical Values Table. VP Found Newsl 2013;(39):16–17.
100. The Low Oxalate Diet Addendum Spring 2008- Numerical Values Table. VP Found Newsl 2008;(30):19–22.
101. Hönow R, Hesse A. Comparison of extraction methods for the determination of soluble and total oxalate in foods by HPLC-enzyme-reactor. Food Chem 2002;78(4):511–521.
102. Autism Oxalate Project Food Testing Results, (University of Wyoming). Trying Low Oxalates. 2011;
103. The Low Oxalate Diet Addendum Summer 2009 - Numerical Values Table. VP Found Newsl 2009;(32):8–11.
104. Hatch M, Cornelius J, Allison M, Sidhu H, Peck A, Freel RW. Oxalobacter sp. reduces urinary oxalate excretion by promoting enteric oxalate secretion. Kidney Int 2006;69(4):691–698.
105. Kelly JP, Curhan GC, Cave DR, Anderson TE, Kaufman DW. Factors related to colonization with Oxalobacter formigenes in U.S. adults. J Endourol 2011;25(4):673–679.
106. Chassaing B, Koren O, Goodrich JK, et al. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome. Nature [Internet] 2015 [cited 2015 Mar 2]; Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nature14232
107. Suryavanshi MV, Bhute SS, Jadhav SD, Bhatia MS, Gune RP, Shouche YS. Hyperoxaluria leads to dysbiosis and drives selective enrichment of oxalate metabolizing bacterial species in recurrent kidney stone endures. Sci Rep 2016;6:34712.

108. Sidhu H, Schmidt ME, Cornelius JG, et al. Direct correlation between hyperoxaluria/oxalate stone disease and the absence of the gastrointestinal tract-dwelling bacterium Oxalobacter formigenes: possible prevention by gut recolonization or enzyme replacement therapy. J Am Soc Nephrol JASN 1999;10 Suppl 14:S334-40.
109. Dobbins JW. Oxalate and intestinal disease. J Clin Gastroenterol 1979;1(2):165–169.
110. Canos HJ, Hogg GA, Jeffery JR. Oxalate nephropathy due to gastrointestinal disorders. Can Med Assoc J 1981;124(6):729–733.
111. Gkentzis A, Kimuli M, Cartledge J, Traxer O, Biyani CS. Urolithiasis in inflammatory bowel disease and bariatric surgery. World J Nephrol 2016;5(6):538–546.
112. Lieske JC, Mehta RA, Milliner DS, Rule AD, Bergstralh EJ, Sarr MG. Kidney stones are common after bariatric surgery. Kidney Int 2014;
113. Earnest DL, Johnson G, Williams HE, Admirand WH. Hyperoxaluria in Patients with Ileal Resection: An Abnormality in Dietary Oxalate Absorption. Gastroenterology 1974;66(6):1114–1122.
114. Humayun Y, Ball KC, Lewin JR, Lerant AA, Fülöp T. Acute oxalate nephropathy associated with orlistat. J Nephropathol 2016;5(2):79–83.
115. Choudhury D, Ahmed Z. Drug-associated renal dysfunction and injury. Nat Clin Pract Nephrol 2006;2(2):80–91.
116. Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, O’Corragain OA, Edmonds PJ, Kittanamongkolchai W, Erickson SB. Associations of sugar-sweetened and artificially sweetened soda with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Carlton Vic 2014;19(12):791–797.
117. Bray GA, Popkin BM. Dietary Sugar and Body Weight: Have We Reached a Crisis in the Epidemic of Obesity and Diabetes? Health Be Damned! Pour on the Sugar. Diabetes Care 2014;37(4):950–956.

118. Cirillo P, Gersch MS, Mu W, et al. Ketohexokinase-dependent metabolism of fructose induces proinflammatory mediators in proximal tubular cells. J Am Soc Nephrol JASN 2009;20(3):545–553.
119. Johnson RJ, Sanchez-Lozada LG, Nakagawa T. The Effect of Fructose on Renal Biology and Disease. J Am Soc Nephrol 2010;21(12):2036–2039.
120. Gersch MS, Mu W, Cirillo P, et al. Fructose, but not dextrose, accelerates the progression of chronic kidney disease. Am J Physiol-Ren Physiol 2007;293(4):F1256–F1261.
121. 2015–2020 Dietary Guidelines for Americans [Internet]. 8th ed. U.S. Department of Health and Human Services and U.S. Department of Agriculture.; 2015 [cited 2017 Dec 30]. Available from: https://health.gov/dietaryguidelines/2015/guidelines/
122. McNally MA, Pyzik PL, Rubenstein JE, Hamdy RF, Kossoff EH. Empiric use of potassium citrate reduces kidney-stone incidence with the ketogenic diet. Pediatrics 2009;124(2):e300-304.
123. Ferraro PM, Mandel EI, Curhan GC, Gambaro G, Taylor EN. Dietary Protein and Potassium, Diet–Dependent Net Acid Load, and Risk of Incident Kidney Stones. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11(10):1834–1844.
124. Hoppe B, Leumann E, Unruh G von, Laube N, Hesse A. Diagnostic and therapeutic approaches in patients with secondary hyperoxaluria. Front Biosci J Virtual Libr 2003;8:e437-443.
125. De Cosmo S, Menzaghi C, Prudente S, Trischitta V. Role of insulin resistance in kidney dysfunction: insights into the mechanism and epidemiological evidence. Nephrol Dial Transplant Off Publ Eur Dial Transpl Assoc - Eur Ren Assoc 2013;28(1):29–36.
126. Thamilselvan V, Menon M, Thamilselvan S. Oxalate at physiological urine concentrations induces oxidative injury in renal epithelial cells: effect of α-tocopherol and ascorbic acid. BJU Int 2014;114(1):140–150.
127. Vervaet BA, Verhulst A, D’Haese PC, Broe MED. Nephrocalcinosis: new insights into mechanisms and consequences. Nephrol Dial Transplant 2009;24(7):2030–2035.
128. Mulay SR, Evan A, Anders H-J. Molecular mechanisms of crystal-related kidney inflammation and injury. Implications for cholesterol embolism, crystalline nephropathies and kidney stone disease. Nephrol Dial Transplant Off Publ Eur Dial Transpl Assoc - Eur Ren Assoc 2014;29(3):507–514.

129. Gambaro G, Valente ML, Zanetti E, et al. Mild tubular damage induces calcium oxalate crystalluria in a model of subtle hyperoxaluria: Evidence that a second hit is necessary for renal lithogenesis. J Am Soc Nephrol JASN 2006;17(8):2213–2219.
130. Balcke P, Zazgornik J, Sunder-Plassmann G, et al. Transient hyperoxaluria after ingestion of chocolate as a high risk factor for calcium oxalate calculi. Nephron 1989;51(1):32–34.
131. Vermeulen C, Lyon E, Ellis J, Borden T. The renal papilla and
calculogenesis. J Urol 1967;97:573–582.
132. Park J-A, Lee YJ, Lee JW, et al. Evaluation of [(89)Zr]-Oxalate as a PET Tracer in Inflammation, Tumor, and Rheumatoid Arthritis Models. Mol Pharm 2016;13(7):2571–2577.
133. Garner A. Retinal oxalosis. Br J Ophthalmol 1974;58(6):613–619.
134. Lieske JC, Norris R, Swift H, Toback FG. Adhesion, internalization and metabolism of calcium oxalate monohydrate crystals by renal epithelial cells. Kidney Int 1997;52(5):1291–1301.
135. Doyle WF, Brahman HD, Burgess JH. The nature of yellow-brown bodies in peritoneal lymph nodes. Arch Pathol 1973;96(5):320–326.
136. Susan Costen Owens. Celiac and the Inflammasome: Reasons for the Relevance of Oxalate and other Triggers. J Gluten Sensit Summer 2016 Issue [Internet] 2016;15(3). Available from:
http://www.celiac.com/articles/24438/1/Celiac-and-the-Inflammasome-Reasons-for-the-Relevance-of-Oxalate-and-other-Triggers /Page1.html
137. Darisipudi MN, Knauf F. An update on the role of the inflammasomes in the pathogenesis of kidney diseases. Pediatr Nephrol Berl Ger 2016;31(4):535–544.
138. Knight RQ, Taddonio RF, Smith FB, Weseley S, Pecker HM. Oxalosis: cause of degenerative spinal stenosis. A case report and review of the literature. Orthopedics 1988;11(6):955–958.

139. Nakazawa R, Hamaguchi K, Hosaka E, Shishido H, Yokoyama T. Cutaneous oxalate deposition in a hemodialysis patient. Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found 1995;25(3):492–497.
140. Grolleau F, Gamelin L, Boisdron-Celle M, Lapied B, Pelhate M, Gamelin E. A possible explanation for a neurotoxic effect of the anticancer agent oxaliplatin on neuronal voltage-gated sodium channels. J Neurophysiol 2001;85(5):2293–2297.
141. Robertson WG, Hughes H. Importance of mild hyperoxaluria in the pathogenesis of urolithiasis--new evidence from studies in the Arabian peninsula. Scanning Microsc 1993;7(1):391-401; discussion 401-402.
142. Park H, Eom M, Won Yang J, Geun Han B, Ok Choi S, Kim JS. Peanut-induced acute oxalate nephropathy with acute kidney injury. Kidney Res Clin Pract 2014;33(2):109–111.
143. Sasaki M, Murakami M, Matsuo K, et al. Oxalate nephropathy with a granulomatous lesion due to excessive intake of peanuts. Clin Exp Nephrol 2008;12(4):305–308.
144. Makkapati S, D’Agati VD, Balsam L. “Green Smoothie Cleanse” Causing Acute Oxalate Nephropathy. Am J Kidney Dis 2018;71(2):281–286.
145. Syed F, Mena-Gutierrez A, Ghaffar U. A Case of Iced-Tea Nephropathy. N Engl J Med 2015;372(14):1377–8.
146. Sun Y, Horowitz BL, Servilla KS, et al. Chronic Nephropathy from Dietary Hyperoxaluria: Sustained Improvement of Renal Function after Dietary Intervention. Cureus 2017;9(3):e1105.
147. Bernardino M, Parmar MS. Oxalate nephropathy from cashew nut intake. CMAJ Can Med Assoc J J Assoc Medicale Can 2016;
148. Khneizer G, Al-Taee A, Mallick MS, Bastani B. Chronic dietary oxalate nephropathy after intensive dietary weight loss regimen. J Nephropathol 2017;6(3):126–129.
149. Begbie J. On stomach and nervous disorder, as connected with the oxalic diathesis. Mon J Med Sci 1849;9:943.
150. Bird G. Urinary Deposits: Their Diagnosis, Pathology and Therapeutical Indications [Internet]. Fifth. London, England: John Churchill, New Burlington Street; 1857. Available from:
 http://collections.nlm.nih.gov/ext/mhlf/101504251/PDF/101504251.pdf.

151. Lieske JC, Tremaine WJ, De Simone C, et al. Diet, but not oral probiotics, effectively reduces urinary oxalate excretion and calcium-oxalate supersaturation. Kidney Int 2010;78(11):1178–1185.
152. Schwen ZR, Riley JM, Shilo Y, Averch TD. Dietary management of idiopathic hyperoxaluria and the influence of patient characteristics and compliance. Urology 2013;82(6):1220–1225.
153. Yendt ER, Cohanim M, Peters L. Reduction of urinary oxalate in primary hyperoxaluria by diet. Urolithiasis Clin Basic Res 1981;373–377.

154. Yendt ER, Cohanim M, Peters L. Reduction of urinary oxalate excretion in primary hyperoxaluria by diet. Trans Am Clin Climatol Assoc 1980;91:191–201.
155. Susan Costen Owens. Trying Low Oxalates, The Autism Oxalate Project [Internet]. Trying Low Oxalates. 2013;Available from: http://www.lowoxalate.info/
156. Cohen, H, Reid, JB. Tenosynovitis crepitans associated with oxaluria. Liverp Medico-Chir J 1935;43:193–9.
157. Bergstralh EJ, Monico CG, Lieske JC, et al. Transplantation Outcomes in Primary Hyperoxaluria. Am J Transplant Off J Am Soc Transplant Am Soc Transpl Surg 2010;10(11):2493–2501.
158. Ruder H, Otto G, Schutgens RB, et al. Excessive urinary oxalate excretion after combined renal and hepatic transplantation for correction of hyperoxaluria type 1. Eur J Pediatr 1990;150(1):56–58.
159. Tan IL, Zonderland HM, Boevé ER. Oxalosis provoked by extracorporeal shock wave lithotripsy. Lancet Lond Engl 1994;344(8924):757–758.
160. Blackmon JA, Jeffy BG, Malone JC, Knable AL. Oxalosis involving the skin: case report and literature review. Arch Dermatol 2011;147(11):1302–1305.
161. Haqqani MT. Crystals in brain and meninges in primary hyperoxaluria and oxalosis. J Clin Pathol 1977;30(1):16–18.

162. Ellis SR, Hulton SA, McKiernan PJ, Ville de Goyet J de, Kelly DA. Combined liver-kidney transplantation for primary hyperoxaluria type 1 in
young children. Nephrol Dial Transplant Off Publ Eur Dial Transpl Assoc - Eur Ren Assoc 2001;16(2):348–354.
163. Lefaucheur C, Hill GS, Amrein C, et al. Acute Oxalate Nephropathy: A New Etiology for Acute Renal Failure Following Nonrenal Solid Organ Transplantation. Am J Transplant 2006;6(10):2516–2521. 164. Pennington JAT, Spungen J. Bowes & Church’s food values of portions commonly used. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins; 2010.
165. Genuis SJ, Kelln KL. Toxicant exposure and bioaccumulation: a common and potentially reversible cause of cognitive dysfunction and dementia. Behav Neurol 2015;2015:620143.
166. Norton S. When Healthy Isn’t: The Risks of High Oxalate Foods. Well J 2015;24(4).